Major depressive disorder is one of the most common and disabling disorders worldwide. Although a number of various treatment options (pharmacological, psychotherapeutic, neurostimulation etc.) is available, no single treatments isuniversally effective. Therefore, the identification of factors predicting apriori or early in treatment response or potential resistance is one of themost pressing needs in depression treatment. Most evidence coming from researchrelies on statistical significance that implies scientific but not necessarilyclinical usefulness. ‘Clinical” predictor should be reproducible, reliable, inexpensive, non-invasive and easily accessible in order to use in daily clinical practice. There are also manymethodological issues coupled with predictor or biomarkers research as a definition of clinical significance, discrimination ability of predictors, need for cross-validation of results and prospective testing as well [2]. Clinical and preclinical studies have identified a number of biological (biomarkers), clinical and psychological factors potentially associated with treatment outcome and several of them were replicated (depression severity, early improvement of depressive symptoms, theta cordance and other EEG predictors, BDNF serum level, anterior cingulate metabolism, 5-HTT polymorphism etc.) [1]. Despite the intensive research there is no sufficient evidence for any biological or other factor to be established as predictor of treatment outcome in routine clinical practice or to be an integral part of guidelines for treatment. For the future, a multivariable approach combining markers of response from various research domain may be beneficial to achieve clinically significant prediction.

This work was supported by a grant from Internal Grant Agency of Ministry of Health of Czech Republic No. NT 14287 and RVO-PCP/2013.

Le trouble dépressif unipolaire est un trouble fréquent (15 % de la population générale sur la vie entière) et grave (augmentation de la morbi-mortalité, en particulier par suicide, retentissement fonctionnel majeur). Les formes chroniques (20 % des patients) et les formes résistantes (20 % des patients) d’épisodes dépressifs caractérisés unipolaires sont particulièrement fréquentes. Il est donc essentiel de progresser dans nos stratégies diagnostiques et thérapeutiques précoces, en amont de la résistance, au premier rang desquels les patients déprimés qui ne répondent pas à un traitement antidépresseur de première intention. En effet, la non réponse à un premier traitement antidépresseur est une situation fréquente puisqu’elle concerne deux tiers des patients traités par antidépresseurs en première intention pour un épisode dépressif caractérisé unipolaire . Elle est également un réel enjeu thérapeutique puisque 40 % de ces patients présenteront une évolution péjorative vers la chronicité et/ou la résistance thérapeutique . Paradoxalement, les travaux dans ce domaine sont rares. Mais quelques articles consacrés à ce sujet ont été récemment publiés, notamment dans la littérature internationale [1–4]. Ce symposium proposera une revue de la littérature française et internationale et soulignera l’importance d’optimiser nos stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour ces patients déprimés non répondeurs à un premier traitement antidépresseur. Il abordera cette question sous différents angles : comment définir et caractériser la non réponse à un traitement antidépresseur ? Quelle évaluation diagnostique, psychiatrique et somatique, proposer à ces patients et sur quels arguments ? Quelles stratégies médicamenteuses proposer ? Quelles stratégies psychothérapiques proposer ? Et comment combiner ces approches ?

It has been proposed that depressive episodes could be “neurotoxic”, decreasing memory skills and/or regularly increasing neurocognitive retardation with the repetition of episodes. We describe two protocols which could reinforce the likelihood of this neurotoxic hypothesis, and a study showing that it is indeed possible to reduce the time before getting treatment response.

On the first protocol a large sample of depressed outpatients was tested for narrative delayed memory (Weschleer paragraph), before and after antidepressant treatment (Gorwood et al., 2008). Delayed memory skills after treatment response was strongly correlated to the length and the number of past depressive episodes. The second protocol assessed neurocognitive retardation during a depressive episode and after clinical remission is obtained. Once again we observed that neurocognitive retardation (TMT-A and -B) in remitted patients was highly correlated to the number of past depressive episodes (Gorwood et al., 2014). We then tested if treatment resistance could be detected a bit earlier than the 4 to 6 weeks observation usually considered as required. Indeed, we found that a two weeks observation is enough to decide if we should continue or change the present treatment. We furthermore saw that assessing emotions rather than depressive symptoms might be even more predictive of the chances of treatment success.

These studies reinforce the concept of neurotoxicity of depressive disorder, wich means that an important part of treatment resistence is acquired during the process of the disorder, and therefore stress the importance of treating early and completely each depressive episode, not only for an acute relief, but also to improve the long term prognosis of mood disorders.

Les médecins sont souvent confrontés à des situations d’absence d’efficacité ou d’efficacité jugée insuffisante d’un traitement antidépresseur de première intention. On estime ainsi qu’entre un et deux tiers des épisodes dépressifs majeurs ne répondront pas à un premier antidépresseur prescrit. Mais avant de parler d’inefficacité d’un traitement, il est important d’évaluer certains aspects susceptibles d’entraver l’efficacité de ce dernier. Un examen clinique complet ainsi que certains examens complémentaires (TSH par exemple) seront dans un premier temps nécessaires afin de d’éliminer une pathologie organique responsable d’une symptomatologie dépressive, qui pourra régresser une fois cette pathologie traitée. Une cause iatrogène médicamenteuse devra aussi être éliminée, ainsi qu’une cause toxique (abus de substances). L’entretien clinique nous permettra ensuite de confirmer le diagnostic d’épisode dépressif majeur et de son évolution sous traitement, ainsi que d’éliminer des diagnostics psychiatriques différentiels (un trouble bipolaire par exemple) ou certaines comorbidités psychiatriques, tels qu’un trouble de la personnalité. Après s’être assuré que la posologie prescrite et la durée de traitement antidépresseur sont adéquates, l’un des critères fondamentaux à évaluer est l’observance du traitement prescrit. Il est de plus indispensable d’évaluer le contexte de vie et les facteurs de stress parfois responsables d’une chronicisation de la symptomatologie dépressive. Il est donc nécessaire de prendre le temps d’évaluer globalement la situation pour s’assurer que le traitement antidépresseur mis en place est réellement inefficace, avant de passer à une autre stratégie thérapeutique.

Clinicians have few evidence-based options for the management of bipolar depression and even fewer for treatment-resistant bipolar depression (TRBD). To date, relatively few studies have examined the next-step treatment strategies for TRBD and no clear guidelines or unequivocal algorithms exist in order to inform clinicians on what to do when the first approved therapies fail. Although research on optimal treatments for bipolar depression has been increasing, a lack of a sufficient database and disagreements about the classic treatment of bipolar depression have precluded a consensual treatment algorithm for treatment-resistant bipolar depression, and well-designed studies on TRBD still lack (Vieta & Colom, 2010). Until recently, the algorithms for TRBD were undistinguishable from TRD’s, despite the absence of good evidence supporting the use of antidepressants in patients with bipolar disorder. In 2009, Pacchiarotti et al proposed a new definition for TRBD (Pacchiarotti et al, 2009). As a general rule, the management of TRBD includes the same operational steps as in unipolar TRD, but with totally different treatment options. Strategies include optimization of the dosage of the current drug, combination or augmentation and switch strategies, that is, introducing a new drug to replace the old one. However, the definition of TRBD is not based on lack of response to antidepressant, but to drugs such as quetiapine, lithium, and lamotrigine. This lecture will provide a challenging overview of the current state-of-the art in the management of TRBD and future developments.

Résumé non reçu.

The Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) (Souery et al., 2007, Journal of Clinical Psychiatry 68: 1062-1070), a collaborative project between eight centers in Belgium, France, Greece, Italy, Israel and Austria developed a staging model that distinguishes between ‘non-responders” (patients who fail to respond to one form of treatment, administered for six to eight weeks), a condition which is now termed ‘insufficient response” by the European Medicines Agency (EMA), ‘treatment resistant depression” (TRD, patients that fail to respond to two or more adequate antidepressant trials of different classes of antidepressants), and ‘chronic resistant depression” (CRD, patients being treated with several antidepressants for more than twelve months). The clinical findings of the GSRD provide a set of eleven variables associated with treatment response, among them comorbid anxiety disorders as well as melancholic features (Souery et al., 2007, Journal of Clinical Psychiatry 68: 1062-1070). Although there is a plethora of hints in textbooks that switching the mechanism of action should be obtained when a patient does not respond to one medication, the results of the GSRD challenge this notion by describing that staying on the same antidepressant mechanism of action for a longer time is more beneficial than switching (Souery et al., 2011; World Journal of Biological Psychiatry 12: 364375). The results of the GSRD European multicenter project has recently been summarized by Schosser et al. (European Neuropsychopharmacology; 2012; 22: 259-266). New data including machine learning techniques to handle the large amount of data obtained in this ongoing research protocol will be presented.

Over the last years, numerous studies have revealed the neurocognitive basis of suicidal behavior. It is now thought that particular cognitive deficits may represent vulnerability factors to suicidal acts. This notably includes disadvantageous decision-making, reduced cognitive inhibition and, to a lesser extent, deficient memory. The neural basis of these deficits are under investigation and are mostly related to the orbitofrontal and dorsolateral prefrontal cortices. Some of these deficits, notably impaired decision-making, have been found in remitted patients, but also in first-degree relatives of suicide completers, suggesting that they are heritable endophenotypes. Future directions include the search for valid measures to be integrated to the clinical practice and targeted interventions. Preliminary findings will be presented.

On sait depuis longtemps que les traitements combinés d’antidépresseurs et de psychothérapies donnent les meilleurs résultats pour soigner les dépressions. L’étude STAR-D avec ses 4 étapes aboutit à 67 % de rémissions, une des dernières étapes associe la psychothérapie. Donc un tiers des patients reste sans amélioration. D’où l’idée d’associer ou de privilégier un traitement psychothérapeutique. Mais lequel, sachant qu’aucune forme de psychothérapie cognitive, interpersonnelle, dynamique ou de soutien n’a montré une réelle supériorité. Deux grandes stratégies psychothérapeutiques sont utilisées dans les dépressions résistantes :

– l’évaluation systématique d’un trouble de la personnalité, dont la personnalité état limite, d’un facteur de stress ou d’un événement traumatique, d’une addiction ou d’un trouble anxieux comorbide définit l’étape initiale. Elle se complète de l’évaluation des mécanismes de défense prévalant de la personnalité (cf. code additionnel du DSM-V) ;

– des techniques de soin récentes proviennent des thérapies dialectiques pour certaines, des thérapies psychodynamiques pour d’autres.

Ces approches prennent en compte l’importance des ruminations, du perfectionnisme, de l’attachement, de la détresse comme facteurs d’aggravation des dépressions. Elles tentent d’améliorer la difficulté qu’ont les patients pour exprimer des émotions, l’analyse d’une hyper-vigilance, les pensées rigides, la peur de s’engager dans des relations mutuelles, des pensées de jalousie et des idées de revanche. Dans la Tavistock Adult Depression Study, on s’intéresse aux enjeux de passivité, de barrière au traitement et de résilience qui jouent un rôle dans la chronicité d’un état dépressif. Parmi les facteurs d’efficacité des stratégies psychothérapeutiques il faut citer l’observance des patients vis-à-vis du dispositif de soins, une séance hebdomadaire avec des durées supérieures à 16 semaines de traitement.

Le trouble borderline est le plus fréquent des troubles de la personnalité, et sa prise en charge reste un enjeu majeur pour les psychiatres d’adultes, mais aussi pour les psychiatres d’adolescents et d’enfants. Le trouble borderline, même s’il trouve pour partie son étiopathogénie dans certaines anomalies génétiques, est aussi profondément caractérisé par des facteurs environnementaux précoces de l’enfance. Nous commenterons les études les plus récentes qui, via une conception plus dimensionnelle du trouble, retrouvent un continuum entre les adultes borderline et certaines anomalies développementales chez l’enfant. Nous ferons également une description plus précise des profils de ces enfants, illustrant certaines données sur les fondements étiologiques du trouble borderline, et nous discuterons des possibilités de prévention de ce trouble. Les troubles liés à l’utilisation de substances sont une des comorbidités les plus fréquentes chez les adolescents présentant un trouble de la personnalité borderline, compliquant le suivi de ces jeunes patients, et pouvant entraîner retrait social et désinvestissement scolaire. Nous détaillerons la prévalence des différents troubles liés à l’utilisation de substances chez les adolescents borderline de notre étude, en comparant nos résultats à ceux décrits dans la littérature internationale. Les tentatives de suicide constituent une préoccupation constante pour les cliniciens, mais également un problème majeur de santé publique via le surcoût engendré (passages aux urgences, hospitalisations…). Aucun traitement psychotrope n’a prouvé son efficacité dans la prévention des tentatives de suicide chez les patients borderline, et certaines psychothérapies, comme la thérapie dialectique comportementale de M. Linehan, ont été développées spécifiquement diminuer la fréquence des passages à l’acte hétéro-agressifs de ces patients. Nous présenterons un dispositif innovant de prévention reposant sur la mise en place d’une permanence téléphonique spécifiquement dédiée à ces patients borderline adultes.

Is there a neuroanatomical basis for the vulnerability to suicide?

Kees van Heeringen MD PhD

Unit for Suicide Research Ghent University, Belgium

Le trouble de la personnalité borderline à l’adolescence, concept définitivement acquis comme une pathologie à part entière et trouvant ses fondements dans des fragilités génétiques autant qu’environnementales représente un enjeu majeur pour les pédopsychiatres. Cet enjeu se situe à la fois dans une perspective thérapeutique et prospective mais aussi dans une dimension rétrospective, de prévention et de dépistage. L’utilisation de critères catégoriels pour diagnostiquer le trouble de la personnalité ne permet pas de retrouver une continuité entre l’enfance, l’adolescence et l’âge adulte, par contre, les études environnementales sont remarquables de ressemblance et retrouvent exactement les mêmes facteurs de risque traumatiques entre les adolescents borderlines et les adultes borderlines. Ces facteurs environnementaux traumatiques sont souvent sévères, il est donc peu probable que ces enfants futurs adolescents et/ou adultes borderline n’aient pas manifesté de souffrance et de symptômes dans l’enfance. La perspective dimensionnelle a commencé d’apporter certaines réponses en termes de continuité symptomatique. Nous exposerons donc ainsi, via une revue de la littérature exhaustive et actualisée, les études emblématiques portant sur les aspects cognitifs (troubles attentionnel), émotionnels (impulsivité, déficit d’autorégulation, propension à la colère…) et tempéramentaux des enfants et adolescents borderlines. Il sera alors discuté le profil symptomatique dégagé, les aspects stables et les aspects plus variables interindividuels et enfin la coïncidence avec certains profils développementaux précurseurs ou non d’un trouble de la personnalité.

This presentation will give an overview of CSF biomarkers related to suicidal behavior. First part will focus on studies on 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) as a biomarker of heightened suicide risk. The second part is about HPA-related CSF neuropeptides including also oxytocin in suicidal behaviour. Finally, the talk includes a short overview on CSF neuroinflammatory biomarkers and growth factors in suicide attempters. Confounders concerning CSF studies will be briefly mentioned.

Il a été clairement établi que le trouble de la personnalité borderline (BDP) est fréquemment associé aux troubles liés à la consommation de substances (SUD). En effet, depuis longtemps, plusieurs études se sont penchées sur l’association fréquente rencontrée entre le SUD et le BDP. Les données de la littérature admettent en moyenne une prévalence de 50 % de diagnostic de trouble des substances chez les patients présentant un trouble BDP. De plus, la grande majorité des individus borderlines présentant une comorbidité SUD la développe au cours de leur adolescence. En allant plus loin nous sommes tentés de penser que les éléments à l’origine de la mise en place d’un SUD chez les borderline sont présents dès l’adolescence. Ceci pose donc la question de la fonction de la consommation de substance dans l’économie psychique du borderline ainsi que leurs liens avec le processus d’adolescence. Ainsi, la consommation de substance est particulièrement importante chez les adolescents borderline et constitue l’une des principales comorbidités. La rencontre avec une substance psychoactive (alcool, cannabis ou autre) en plein processus d’adolescence semble jouer deux fonctions : d’une part, elle devient un moyen de palier au manque de capacités de régulations émotionnelles particulièrement sollicitées à cette période de la vie et tente ainsi de canaliser un débordement psychique. D’autre part, elle ravive par l’intensité de son vécu les expériences précoces de saturations émotionnelles à l’origine des dysfonctionnements du système de régulation des émotions. À la fois remède et poison la consommation risque de fixer d’avantage la construction du trouble borderline dans un cercle de renforcement auto-entretenu. L’adolescence étant par ailleurs une occasion de moduler, de remodeler certains aspects du rapport au monde, elle est une période particulièrement pertinente pour la mise en place d’une action thérapeutique.

Suicide and related behaviors are complex phenomena associated with different risk factors. While most individuals who display suicidal behavior do not have a history of early-life adversity, a significant minority does. In this symposium, Dr. Turecki will discuss results from his laboratory suggesting that early-life adversity increases risk of suicide by altering methylation patterns in discrete genetic loci. Stable gene expression resulting from these altered methylation patterns are likely to influence the development of stable emotional and behavioral phenotypes that, in turn, increase suicide risk. He will discuss recent data suggesting that these mechanisms are at play in the regulation of aggressive behavior.

Antipsychotic medication can substantially improve acute psychotic symptoms, however, there is an increasing concern about long-term effects of anti-psychotic medication. We review brain imaging studies that assess prefrontal cortical volume in longitudinal designs and report the effects of neuroleptic dose as well as symptom severity. In these prospective studies, a majority of studies reported a significant effect of neuroleptic dose on brain volume reductions when controlling for symptom severity. These findings strengthen the concern that long-term and rather high dose neuroleptic medication contribute to prefrontal cortical atrophy. Low doses and psychosocial and psychotherapeutic interventions that help to reduce the need for medication therefore are highly warranted.

Les tentatives de suicide et les automutilations sont très fréquentes chez les patients ayant un trouble de la personnalité borderline, et la plupart des psychothérapies (excepté la thérapie comportementale dialectique de M. Linehan) et des traitements psychotropes ne sont pas destinés à diminuer directement cette suicidalité. L’objectif principal de cet essai thérapeutique multicentrique, randomisé, contrôlé, en simple insu, est de montrer qu’une permanence téléphonique 24 h/24, mise en œuvre par des psychologues cliniciens formés, et dédiée spécifiquement aux patients borderline, permet de diminuer la fréquence des passages à l’acte autoagressifs (tentatives de suicide, automutilations) de ces patients. Trois cent dix-huit patients ayant un trouble de la personnalité borderline (diagnostics avec l’instrument standardisé de diagnostic SIDP-IV), et recrutés dans 6 centres investigateurs français, ont été randomisés en deux groupes, un groupe « intervention » bénéficiant de la prise en charge habituelle plus de l’accès possible pendant un an à une permanence téléphonique 24 h/24, et un groupe « témoin » bénéficiant de la prise en charge habituelle, sans permanence téléphonique. L’incidence des tentatives de suicide et celle des automutilations seront comparées dans les groupes « intervention » et « témoin ». La principale limite de cet essai réside dans la grande proportion de patients perdus de vue, proportion cependant identique dans les deux groupes « intervention » et « témoin ». Des exemples concrets d’accès à la permanence téléphonique seront également détaillés dans cette présentation, pour illustrer l’aide potentielle aux patients borderline fournie par ce dispositif thérapeutique innovant, qui a été subventionné par un projet hospitalier de recherche clinique national.

It is well known that schizophrenia has a neuroprogressive component with many patients presenting tissue volume decrease occurring after onset. These changes include both grey and white matter with a special focus on the frontal lobes. To explore the role of antipsychotic medication we performed a systematic review which identified ten longitudinal studies on frontal brain volume reduction in patients with schizophrenia spectrum disorders using magnetic resonance imaging and data on antipsychotic treatment. We correlated antipsychotic treatment dose with volume changes and tried to control disease severity as a confounder. The findings indicate that there is evidence for grey and white matter atrophy of the frontal brain, which cannot be explained by the severity of the disease alone but is also very likely a manifestation of long term effects of antipsychotics. Despite many methodological shortcomings, most studies point to significant effects of antipsychotics. Five of eight studies with patients on first generation antipsychotics show reductions in frontal grey matter or cortical thickness which correlated with antipsychotic dose. This was also true in four of eight studies with second generation antipsychotics. Five studies had study durations of more than two years. More recent studies suggest that changes occur already in the first weeks of treatment. Considering the contribution of antipsychotics to the changes in brain structure, which seem to depend on cumulative dosage and can exert adverse effects on neurocognition, negative and positive symptoms and psycho-social functioning, guidelines for antipsychotic long term treatment should be reconsidered.

Les signes révélateurs d’anomalies immuno-inflammatoires au cours des dépressions, des troubles bipolaires, de la schizophrénie ou de l’autisme sont aujourd’hui au premier plan du développement de pistes thérapeutiques innovantes. Pour introduire ce nouveau domaine, sera présentée tout d’abord une revue de la littérature sur l’utilisation des anti-inflammatoires en psychiatrie. Guillaume Fond, PH, responsable du centre expert schizophrénie du pôle de psychiatrie du GH Mondor résumera les études sur les anti-inflammatoires comme les COX inhibiteurs, les anti-TNF alpha ou les antibiotiques. La voie des rétrovirus humains endogènes constitue un mécanisme possible d’exploration étiopathogénique des troubles psychotiques majeurs et une voie thérapeutique nouvelle. Hervé Perron (laboratoire GeNeuro, Grenoble) décrira les arguments récemment obtenus en faveur de la réactivation des rétrovirus endogènes, à l’occasion d’infections par des parasites ou des virus, déclenchant une cascade immuno-inflammatoire. L’utilisation d’anticorps spécifiques neutralisant l’enveloppe protéique du rétrovirus endogène est une cible thérapeutique innovante pour la schizophrénie. L’importance des liens entre le tube digestif, et en particulier le microbiote intestinal, et pathologies psychiatriques est depuis peu au cœur de l’exploration des mécanismes causaux et de la découverte de nouvelles thérapeutiques. Michel Neunlist (IMAD-UMR Inserm U 913, Nantes) décrira comment l’étude des interactions entre le microbiote intestinal et le système nerveux digestif ou entérique pourrait permettre de mieux appréhender les interactions entre le microbiote et le cerveau. Il présentera aussi le développement d’outils permettant d’étudier l’unité neuro-glio-épithéliale de l’intestin chez le patient et leur apport à la compréhension des pathologies neurodigestives et neurodégénératives. Enfin, il décrira le développement d’approches thérapeutiques visant à renforcer la barrière épithéliale intestinale (neurostimulation digestive ou nutritionnelle) dans ces pathologies.