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Familial Intracranial Aneurysm in Newfoundland: Clinical and Genetic Analysis

  • Amy E. Powell (a1), Bridget A. Fernandez (a1), Falah Maroun (a2), Barbara Noble (a1) and Michael O. Woods (a1)...

Abstract:

Objective:

Intracranial aneurysm (IA) is an expansion of the weakened arterial wall that is often asymptomatic until rupture, resulting in subarachnoid hemorrhage. Here we describe the high prevalence of familial IA in a cohort of Newfoundland ancestry. We began to investigate the genetic etiology of IA in affected family members, as the inheritance of this disease is poorly understood.

Methods:

Whole exome sequencing was completed for a cohort of 12 affected individuals from two multiplex families with a strong family history of IA. A filtering strategy was implemented to identify rare, shared variants. Filtered variants were prioritized based on validation by Sanger sequencing and segregation within the families.

Results:

In family R1352, six variants passed filtering; while in family R1256, 68 variants remained, so further filtering was pursued. Following validation by Sanger sequencing, top candidates were investigated in a set of population controls, namely, C4orf6 c.A1G (p.M1V) and SPDYE4c.C103T (p.P35S). Neither was detected in 100 Newfoundland control samples.

Conclusion:

Rare and potentially deleterious variants were identified in both families, though incomplete segregation was identified for all filtered variants. Alternate methods of variant prioritization and broader considerations regarding the interplay of genetic and environmental factors are necessary in future studies of this disease.

Prévalence d’anévrismes intracrâniens au sein de familles terre-neuviennes : une analyse clinique et génétique. Objectif : Un anévrisme intracrânien (AI) consiste en une expansion, souvent asymptomatique, d’une paroi artérielle affaiblie. La rupture qui peut s’ensuivre résultera en une hémorragie sous-arachnoïdienne. Nous voulons décrire ici la forte prévalence d’AI au sein de familles terre-neuviennes ayant des ancêtres communs. Nous avons débuté cette étude en étudiant l’étiologie génétique de l’AI chez les membres de ces familles affectés par cette déformation car l’hérédité des AI demeure encore mal comprise. Méthodes : Nous avons tout d’abord procédé au séquençage entier de l’exome d’un groupe de 12 sujets appartenant à deux familles dites « multiplexes » présentant des antécédents notables d’AI. À cet égard, une stratégie de filtrage a été mise de l’avant afin d’identifier des variantes génétiques à la fois peu fréquentes et partagées. Nous avons ensuite privilégié et validé ces variantes filtrées en nous fondant sur la méthode de séquençage et de ségrégation de Sanger. Résultats : Dans la famille R1352, 6 variantes ont été sélectionnées par filtrage alors que 68 variantes l’ont été dans le cas de la famille R1256, ce qui fait que des tâches additionnelles de filtrage ont été menées. Une fois complétée notre validation par la méthode de Sanger, les meilleurs sujets ont fait l’objet d’un travail d’analyse au sein d’un groupe de témoins de la population, à savoir C4orf6 c.A1G (p. M1V) et SPDYE4c.C103T (p. P35S). À cet égard, aucune variante génétique n’a été détectée parmi 100 échantillons de témoins de Terre-Neuve. Conclusion : Bien qu’une ségrégation incomplète ait été effectuée pour toutes les variantes filtrées, des variantes génétiques peu fréquentes et potentiellement délétères ont été détectées au sein de ces deux familles. D’autres méthodes de priorisation des variantes génétiques, de même que des considérations d’ordre plus général en ce qui a trait à l’interaction entre les facteurs génétiques et les facteurs environnementaux, sont nécessaires si l’on veut étudier les AI dans le futur.

Copyright

Corresponding author

Correspondence to: Michael O. Woods, Craig L. Dobbin Genetics Research Centre, Memorial University of Newfoundland, 300 Prince Philip Drive, St. John’s, NL, A1B 3V6, Canada. Email: mwoods@mun.ca

References

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1. Vlak, MH, Algra, A, Brandenburg, R, et al. Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2011;10(7):626–36.
2. Broderick, JP, Brown, RD Jr, Sauerbeck, L, et al. Greater rupture risk for familial as compared to sporadic unruptured intracranial aneurysms. Stroke. 2009 ; 40(6):1952–7.
3. Tromp, G, Weinsheimer, S, Ronkainen, A, et al. Molecular basis and genetic predisposition to intracranial aneurysm. Ann Med. 2014;46(8):597606.
4. Farlow, JL, Lin, H, Sauerbeck, L, et al. Lessons learned from whole exome sequencing in multiplex families affected by a complex genetic disorder, intracranial aneurysm. PloS One. 2015;10(3):e0121104.
5. Yan, J, Hitomi, T, Takenaka, K, et al. Genetic study of intracranial aneurysms. Stroke. 2015;46(3):620–6.
6. Rahman, P, Jones, A, Curtis, J, et al. The Newfoundland population: a unique resource for genetic investigation of complex diseases. Hum Mol Genet. 2003;12:R167–72.
7. Young, TL, Penney, L, Woods, MO, et al. A fifth locus for Bardet–Biedl syndrome maps to chromosome 2q31. Am J Hum Genet. 1999;64(3):900–4.
8. Woods, MO, Hyde, AJ, Curtis, FK, et al. High frequency of hereditary colorectal cancer in Newfoundland likely involves novel susceptibility genes. Clin Cancer Res. 2005;11(19):6853–61.
9. Merner, ND, Hodgkinson, KA, Haywood, AF, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 5 is a fully penetrant, lethal arrhythmic disorder caused by a missense mutation in the TMEM43 gene. Am J Hum Genet. 2008;82(4):809–21.
10. Maroun, FB, Murray, GP, Jacob, JC, et al. Familial intracranial aneurysms: report of three families. Surg Neurol. 1986;25(1):85–8.
11. Zhou, S, Ambalavanan, A, Rochefort, D, et al. RNF213 is associated with intracranial aneurysms in the French-Canadian population. Am J Hum Genet. 2016;99(5):1072–85.
12. Mathieu, J, PØrusse, L, Allard, P, et al. Epidemiological study of ruptured intracranial aneurysms in the Saguenay-lac-Saint-Jean region (Quebec, Canada). Can J Neurol Sci. 1996;23(3):184–8.
13. Wills, S, Ronkainen, A, van der Voet, M, et al. Familial intracranial aneurysms: an analysis of 346 multiplex Finnish families. Stroke. 2003;34(6):1370–4.
14. Smigielski, EM, Sirotkin, K, Ward, M, et al. dbSNP: a database of single nucleotide polymorphisms. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):352–5.
15. Lek, M, Karczewski, KJ, Minikel, EV, et al. Analysis of protein-coding genetic variation in 60, 706 humans. Nature. 2016;536:285–91.
16. Exome Variant Server, NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP), Seattle, WA. Available at: http://evs.gs.washington.edu/EVS/.
17. Cunningham, F, Amode, MR, Barrell, D, et al. Ensembl 2015. Nucleic Acids Res. 2015;43:D662–9.
18. Adzhubei, IA, Schmidt, S, Peshkin, L, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4):248–9.
19. Kumar, P, Henikoff, S, Ng, PC. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm. Nat Protoc. 2009;4(7):1073–81.
20. Cooper, GM, Stone, EA, Asimenos, G, et al. Distribution and intensity of constraint in mammalian genomic sequence. Genome Res. 2005;15(7):901–13.
21. Wang, P, Dicks, E, Gong, X, et al. Validity of random-digit-dialing in recruiting controls in a case–control study. Am J Health Behav. 2009;33(5):513–20.
22. Stelzer, G, Rosen, N, Plaschkes, I, et al. The GeneCards suite: from gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1–33.
23.The UniProt Consortium. UniProt: the universal protein knowledgebase. Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D158–69.
24. Kristiansson, K, Naukkarinen, J, and Peltonen, L. Isolated populations and complex disease gene identification. Genome Biol. 2008;9:109.1–9.

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