Parmi les outils utilisés dans la recherche de marqueurs biologiques en dépression, l’étude de l’expression génétique dans des tissus périphériques a permis d’obtenir des résultats prometteurs. Plusieurs travaux ont démontré, à partir de l’étude du tissu sanguin, que l’expression de certains gènes pouvait distinguer les patients des sujets sains et/ou être prédictive de la réponse au traitement à venir [1,2]. Mais les différences d’expression peuvent concerner également l’ensemble du génome à l’échelle des réseaux de gènes. Nous présenterons ici les résultats d’une étude des réseaux de gènes chez des sujets souffrant de dépression à l’aide d’analyses bio-informatiques appelés « Weighted Gene Co-expression Networks Analyses » [3].

L’objectif principal est de démontrer s’il existe des différences dans l’architecture et le niveau d’expression des ces réseaux entre les patients et les témoins sains, mais aussi entre les patients qui seront répondeurs et les non-répondeurs. Nous nous baserons sur les résultats obtenus à partir de trois cohortes différentes (n = 67, n = 63, n = 18).

Les résultats de cette étude démontrent qu’il existe à la fois des différences qualitative et quantitative de l’expression des réseaux de gène entre les patients futur répondeurs et non-répondeurs. Ces réseaux de gènes sont associés à de nombreuses fonctions biologiques qui impliquent l’inflammation et la régulation immunitaire. La reproductibilité de ces résultats sera discutée et ces résultats seront mis en perspective avec d’autres études en cours d’analyse.

Enfin, leur portée sur la compréhension de la notion de réponse thérapeutique sera abordée.

Le trouble de personnalité borderline (TPB), ou état limite, est le plus fréquent des troubles de la personnalité. Il touche en effet 0,5 à 6 % de la population générale, 10 % des patients suivis en ambulatoire et jusqu’à 50 % des patients hospitalisés en psychiatrie. Le TPB présente un taux de suicide pouvant atteindre 10 % [1]. Pour les professionnels de santé mentale, cette pathologie souffre d’une image parfois négative, et suscite d’importants questionnements concernant le flou qui entoure son diagnostic et son étiopathogénie, la gravité et l’instabilité des symptômes, les difficultés de prise en charge et les relations particulières que ces patients tendent à nouer avec les soignants et les institutions. Pourtant, le TPB est un trouble bien défini avec des critères précis. De plus, la recherche se développe au niveau clinique, neurobiologique et psychothérapeutique et permet de réaliser des avancées importantes dans la compréhension et la prise en charge de ce trouble [2]. Ce symposium a pour objectif de présenter différents aspects des avancées réalisées dans le TPB. Au niveau clinique, la présence hallucinations chez les patients présentant un TPB est un phénomène encore mal reconnu et peu étudié. Pourtant ces hallucinations, principalement acoustico-verbales, sont retrouvées chez environ 30 % des patients atteint de TPB, et les recherches à leur sujet révèlent des pistes intéressantes pour la pratique clinique [3]. Au niveau étiopathogénique, il existe de nombreux arguments en faveur d’une interaction gène-environnement dans la genèse du TPB. Les pistes actuelles dans ce domaine correspondent à l’étude de nouveaux gènes candidats (axe du stress), au couplage de méthodes et à l’utilisation du concept de gène de plasticité plutôt que de gènes de vulnérabilité [4]. Finalement, les traitements et le développement de techniques psychothérapeutiques spécifiques au TPB ont permis une nette amélioration dans sa prise en charge.

La présence d’hallucinations chez un patient souffrant d’un trouble de personnalité borderline (TPB), ou état limite, est une situation clinique courante qui peut mettre le psychiatre en difficulté. En effet, l’hallucination n’étant pas reconnue comme un symptôme appartenant au tableau clinique de ce trouble, sa présence pose la question du diagnostic différentiel avec la schizophrénie. Or l’histoire du concept de TPB est celle d’une progressive autonomisation vis-à-vis du groupe des psychoses, passant d’un trouble para-psychotique dans les années 1940 à une troisième voie structurelle, indépendante de la névrose et de la psychose, dans les années 1980. Dès lors, le constat clinique d’hallucinations dans le TPB vient rouvrir un débat de plus de 40 ans sur la place de cette entité au sein de la nosologie psychiatrique. L’étude de la littérature scientifique récente sur ce sujet apporte des éclaircissements. Des hallucinations, essentiellement acoustico-verbales, sont retrouvées chez environ 30 % des patients souffrant de TPB. La plupart d’entre elles sont transitoires, déclenchées par des situations de stress, mais certaines durent plusieurs années. Sur le plan clinique, elles ont les mêmes caractéristiques que les hallucinations retrouvées dans la schizophrénie en termes de fréquence, de durée, de localisation spatiale, de niveau sonore et de contrôlabilité. Les seules différences sémiologiques sont un contenu plus négatifs (voix insultantes) et une détresse plus intense du sujet vis-à-vis de ces phénomènes hallucinatoires. Le terme de « pseudo-hallucinations », souvent utilisé à tord dans cette situation, devrait être abandonné car il disqualifie le vécu des patients et n’est pas cliniquement pertinent. En outre, l’attitude qui consiste à attribuer systématiquement les symptômes hallucinatoires du TPB à une comorbidité (prises de toxiques associées, troubles de l’humeur) n’est pas justifiée au regard de la littérature. Ainsi, dans l’état actuel des connaissances, les hallucinations peuvent être considérées comme un symptôme du TPB.

Le trouble de la personnalité borderline est l’une des entités les plus complexes à prendre en charge dans notre discipline, notamment du fait : (1) de son caractère multi-dimensionnel (cognitif, émotionnel, et comportemental) ce qui implique des cibles thérapeutiques différentes et une approche plus dimensionnelle ; (2) de son aspect développemental (facteurs de risque précoces, impact des traumas répétés, absence de stratégie de prévention codifiée) ; (3) de sa phénoménologie protéiforme (hétérogénéité des formes cliniques, saturation par la présence de comorbidités, fluctuations dans le temps) ; (4) de la multiplication des modèles théoriques et des éventuelles psychothérapies qui en découlent (mentalisation, schéma-thérapie, DBT, approches systémique, psychanalytique, théories de l’attachement, etc.) ; (5) du peu d’essais cliniques robustes qui ne permettent pas d’établir clairement le bénéfice risque des psychotropes (notamment à long-terme), en dépit d’une morbi-mortalité considérable) ; (6) des difficultés majeures que rencontrent les soignants à maintenir ces patient(es) dans un cadre de soin bienveillant, contenant et durable et à maîtriser leurs propres contre-attitudes de rejet (conduites « punitives » lors d’hospitalisation souvent trop prolongées se terminant par des sorties disciplinaires et/ou de brutales ruptures de suivi sous prétexte de « mises en échecs répétées »). Outil indispensable en science (en tant que démarche), le principe de parcimonie ou « rasoir d’Ockham » est particulièrement adapté face aux situations cliniques et thérapeutiques les plus complexes. Suivant ce principe, les modalités de prises en charges intégratives des personnes borderlines doivent répondre aux impératifs d’une triple parcimonie : parcimonie dans le choix d’un objectif thérapeutique atteignable et simple (par exemple la dysrégulation émotionnelle), parcimonie dans l’utilisation des psychotropes (en dose, en nombre et en durée) et parcimonie dans le nombre de thérapeutes.

In the UK, blood investigations ordered by the Mental Health Trust are usually carried out by Acute hospitals. The results are not immediately accessible by the staff of Mental Health Trusts on the computer due to confidentiality and lack of shared software access between trusts. This has a significant impact on care management of psychiatric patients often resulting in delay in clinical decisions.

Le trouble bipolaire (TB) est une maladie chronique sévère qui atteint 1 à 4 % de la population générale. Le TB entraîne un handicap majeur lié au très haut niveau de rechute (60 % à 2 ans), à l’impact fonctionnel des comorbidités associées et aux troubles persistants entre les épisodes. Cette maladie récurrente a été reconnue par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme la septième cause de handicap par année de vie parmi toutes les maladies dans la population des 15 à 44 ans [1]. L’arrivée nouvelle du DSM-5 témoigne de la volonté d’amélioration des outils de classification diagnostique à partir des biomarqueurs validés dans chaque trouble psychiatrique. Néanmoins, l’identification de tels biomarqueurs n’est pas toujours facile et se heurte à la complexité et à l’hétérogénéité des pathologies dont celle du trouble bipolaire. Ainsi, des efforts croissants sont fait afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs du TB qui corrèlent avec des symptômes ou des dimensions cliniques de la maladie. Des travaux récents ont mis l’accent sur l’intérêt de biomarqueurs pour les TB dans le champ de la neuro-imagerie [2], des rythmes circadiens [3] et de certains marqueurs moléculaires [4]. Ces biomarqueurs ont pour objectif d’aider non seulement au meilleur dépistage du trouble et à sa meilleure compréhension physiopathologique, mais aussi à la prévention des rechutes, à l’évaluation de l4efficacité des thérapeutiques et à la prédiction de la réponse thérapeutique. Cette recherche de biomarqueurs s’inscrit dans un effort général de la recherche d’une médecine personnalisée.

Pharmacological models of psychosis bring a unique tool for studying brain disconnection in humans as well as in animals. Even though several electrophysiological biomarkers have been already described in schizophrenia, little is known about EEG biomarkers in pharmacological models of psychosis and about the translational validity of these data. Studies on EEG brain connectivity in rodents under these circumstances are extremely rare. To elucidate the characteristic patterns of EEG connectivity in freely moving rats we have conducted a series of experiments in serotonergic and glutamatergic models of psychosis. Using multiple cortical electrodes, EEG spectral and connectivity analysis was performed on selected episodes of behavioral inactivity – a model of resting EEG. The analyses showed consistent changes that were specific for each of the models used. Glutamatergic models with ketamine and dizocilpin (MK-801) induced typical global increase in high frequency oscillations. On the contrary, in serotonergic models (psilocin, mescaline, LSD, DOB, 2C-B) a global power decrease was observed. A common denominator in both models was a global decrease in connectivity expressed as decreased coherence in most of the frequency bands. A translational validity of these findings is supported by findings in schizophrenia patients and by recent human studies with ketamine and psilocybin. Recently obtained results with drugs modulating serotonergic, dopaminergic and glutamatergic neurotransmission will be also discussed in the light of potential therapeutic implications.

This work was supported by projects IGA MH CZ NT/13897 and DRO (PCP, 00023752), MI CZ VG20122015080 and VG20122015075, ECGA 278006.

Résumé non reçu.

Le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique multifactorielle à hérédité complexe faisant intervenir des facteurs de risque génétiques et environnementaux [1]. Parmi ces facteurs de risque, des anomalies des rythmes circadiens et du sommeil ont été mises en évidence dans les TB et témoignent de l’implication d’anomalies de l’horloge circadienne dans la physiopathologie du TB [2]. En effet, Il existe une littérature importante sur les anomalies circadiennes observées dans le TB (sommeil, rythmes veille/sommeil, chronotypes, perturbations circadiennes biologiques et comportementales, etc.). Ces anomalies sont présentes, non seulement en phase aiguë, mais aussi au cours des phases de stabilité de l’humeur (ou euthymiques) constituant ainsi des anomalies « trait » du TB [2]. Ainsi, l’exploration du sommeil et des rythmes circadiens chez des patients euthymiques avec TB par des mesures objectives (actigraphie) et subjectives (questionnaires) démontre que les patients présentent un sommeil plus long, de moins bonne qualité, avec retard important à l’endormissement, plus de réveils nocturnes et un retentissement diurne plus important que des témoins sains [3]. Par ailleurs, certains variants de gènes circadiens associés au TB peuvent s’associer chez les patients à des modifications particulières de ces rythmes circadiens. Ainsi, dans une étude pilote, il a été observé qu’un variant commun associé au TB du gène ASMT (codant pour l’une des deux enzymes de synthèse de la mélatonine) était associé à une modification des rythmes circadiens marquée par une période de sommeil allongée, une plus grande activité nocturne et une plus grande stabilité des rythmes [4]. Ces résultats intéressants soulignent l’intérêt de l’exploration des anomalies circadiennes du TB dans un but étiopathogénique et diagnostique, mais aussi possiblement thérapeutique.

The acquisition and extinction of conditioned fear underlies the pathophysiology of anxiety disorders, including PTSD. Women have higher lifetime prevalence and greater risk of PTSD than men. Such sex differences may be attributed to a combination of genetic and hormonal factors. The catechol-O-methyltransferase (COMT) gene encodes an enzyme that metabolizes catechol compounds, including dopamine. The COMT Val158Met polymorphism affects the enzymatic activity of dopamine and has been associated with altered fear memory performance. Besides, when estrogen secretion is elevated, women show a greater extinction of conditioned fear than men. Here, we investigated the relationship between the COMT genotype and sex in the acquisition and extinction of conditioned fear. In a 3-day cued fear conditioning experiment, acquisition and extinction performance of 75 healthy men (21.8 years) and 45 healthy women in follicular phase (21.2 years) were examined. Visual cues and electric shocks were used as the conditioned stimulus and unconditioned stimulus, respectively. Subjects with Met/Met homozygotes showed less fear acquisition (p < .0001). Female Val carriers showed more extinction (p = .009) and less reconsolidation (p < .0001) than male Val carriers. Women with Val/Val homozygotes were less affected by a reinforcing stimulus than men with Val/Val homozygotes (p = .0001). These findings suggest a clear interaction between the COMT gene and sex in fear memory function, and that women have a greater tolerance for aversive experiences than men. Higher estrogen levels mediate increased dopaminagic activity, potentially optimizing the prefrontal function known to contribute to the fear-related symptomatology of PTSD.

Bien que le lithium soit le traitement de première ligne pour la prévention des rechutes dans le trouble bipolaire seuls 30 % des patients sont de bons répondeurs. Ainsi, un sous-groupe important des patients, traités avec du lithium, présente des taux élevés de rechute. En l’absence de marqueurs cliniques prédictifs de réponse il reste difficile de prédire avec précision quels patients répondront en évitant de les soumettre à de longues périodes de traitements au lithium. L’identification de biomarqueurs prédictifs est donc un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des patients bipolaires. Le mécanisme d’action du lithium est complexe car il exerce une action inhibitrice ou activatrice sur plusieurs voies de signalisation cellulaires. L’ensemble de ces cibles et effecteurs contribuent aux effets neuroprotecteurs dans le cerveau et de stabilisation de l’humeur et complexifient la compréhension de la réponse prophylactique au lithium. Les études visant à identifier une corrélation entre la réponse au lithium et des mutations de gènes ont produit des résultats controversés. Afin de mieux comprendre la variabilité de la réponse au lithium, une approche complémentaire aux études génétiques, consiste à étudier les effets moléculaires induits par un traitement aigu ou chronique au lithium. Il a ainsi été montré que le lithium module les niveaux d’expression de gènes au niveau des ARN messagers, des protéines aussi des miRNA dans plusieurs modèles in vivo et in vitro. Ces études ouvrent de nouvelles voies de recherche pour identifier des biomarqueurs de la réponse prophylactique au lithium pouvant être transférés en clinique afin d’éviter de longues périodes de traitement inefficace au lithium et élaborer des stratégies de traitement plus personnalisées.