La sérotonine est une monoamine apparentée à l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine. Elle joue un rôle essentiel pour de nombreux organes du corps humain, notamment à l’étage cérébral où elle est impliquée dans d’importantes fonctions vitales de régulation de l’homéostasie de l’organisme. Son transporteur est le siège de thérapeutiques devenues incontournables en psychiatrie, et il existe une variation génétique de son expression qui serait impliquée dans de nombreuses pathologies psychiatriques.

À partir d’une revue récente de la littérature, nous proposons de se focaliser sur l’impact des variations génétiques du récepteur à la sérotonine (5-HTTLPR) dans les troubles anxieux et dépressifs et en particulier sur les mécanismes de régulation émotionnelle. Nous nous intéressons ainsi aux données croisées entre génétique et aspects neuropsychologiques de la dépression et des troubles anxieux. Ce travail permet d’offrir une synthèse des données récentes de la littérature et de réfléchir à de nouvelles voies de recherche sur ces pathologies fréquentes en psychiatrie.

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) est une pathologie fréquente, touchant 2 à 3 % de la population [1].

L’implication de structures cortico-striato-thalamiques dans la symptomatologie du TOC est consensuellement reconnue [2]. Parmi elles, le cortex orbitofrontal (OFC), le cortex cingulaire antérieur (ACC) et le striatum ventral sont des structures d’un intérêt particulier dans les mécanismes de prises de décision associés au TOC.

La mesure de la connectivité fonctionnelle basée sur l’IRM fonctionnelle (IRMf) permet d’étudier les liens fonctionnels entre plusieurs régions cérébrales [3]. Les études précédentes fournissant des résultats contradictoires sur la connectivité fonctionnelle dans le TOC entre le striatum ventral, l’OFC et le ACC [4], nous étudions la connectivité fonctionnelle basée sur l’IRMf chez 12 patients atteints de TOC de vérification (YBOCS > 16) contrastés avec 11 témoins enregistrés en « état de repos » (resting state) avec une séquence EPI sur une IRM 3 T (CENIR, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris). Notre analyse utilise l’OFC, le ACC et le striatum ventral comme régions d’intérêt (ROI), à partir de coordonnées définies dans une étude en IRMf précédemment menée dans notre laboratoire. Nous avons étudié la différence de connectivité entre ces régions deux à deux (ROI-to-ROI analysis) et entre ces régions et le reste du cortex (seed-voxel analysis).

Nous souhaitons également étudier la corrélation entre la connectivité entre ces régions et la sévérité du TOC, mesurée avec l’échelle YBOCS.

Nos données sont en cours d’analyse, mais des résultats préliminaires montrent une hypoconnectivité entre le striatum ventral droit et l’ACC chez les patients (p < 0,05). Ces résultats préliminaires nous orientent vers une poursuite de l’étude de la connectivité fonctionnelle dans le TOC, et notamment l’analyse de l’influence de différents paramètres cliniques (début des troubles, durée de la maladie, sous-type de TOC) sur cet aspect de la physiopathologie.

Behavioral flexibility is the ability of a subject to change its behavior according to contextual cues. In humans, Obsessive Compulsive Disorders (OCD) is characterized by repetitive behavior, performed through rigid rituals. This phenomenological observation has led to explore the idea that OCD patients may have diminished behavioral flexibility. To address this question we developed innovative translational approaches across multiple species, including human patients suffering from obsessive-compulsive disorders, and rodent genetic models of OCD to provide original data in the perspective of enlightening the neurocognitive bases of compulsive behaviors. Behavioral flexibility may be challenged in experimental tasks such as reversal learning paradigms. In these tasks, the subject has to respond to either of two different visual stimuli but only one stimulus is positively rewarded while the other is not. After this first association has been learned, reward contingency are inverted, so that the previously neutral stimulus is now rewarded, while the previously rewarded stimulus is not. Performance in reversal learning is indexed by the number of perseverative errors committed when participants maintain their response towards previously reinforced stimulus in spite of negative reward. Unsurprisingly, this behavioral task has been adapted to mice using various response modalities (T-maze, lever press, nose-poke). Using animal models of compulsive behaviors give much more possibilities to study the deficient functions and their underlying neural basis that could lead to pathological repetitive behaviors. Here we present new behavioral set-ups that we developed in parallel in human (i.e. healthy subjects and OCD patients) and mice (i.e. controls and SAPAP3-KO mice) to study the role of the behavioral flexibility as a possible endophenotype of OCD. We observed that the subjects suffering of compulsive behaviors showed perseverative maladaptive behaviors in these tasks. By comparing the results of a similar task-design in humans and mouse models we will discuss the pertinence of such translational approach to further study the neurocognitive basis of compulsive behaviors.

Le stress joue un rôle prépondérant dans un grand nombre d’affections psychiatriques. L’institut HeartMath® a développé une technique de gestion du stress appelée cohérence cardiaque. Cette technique se fonde sur une rééducation du système nerveux autonome en améliorant l’équilibre de la balance sympatho-vagale par augmentation de la Variabilité de la Fréquence Cardiaque (VFC). Par cela, on obtient une augmentation de la flexibilité de ce système nerveux autonome et ainsi une meilleure tolérance au stress.

À ce jour, la VFC peut se mesurer à l’aide d’un photopléthysmographe relié à un ordinateur permettant de visualiser le résultat (biofeedback). L’intérêt du biofeedback est la visualisation en direct de la VFC au cours de manœuvres respiratoires et techniques issues des thérapies cognitivo-comportementales Le lien entre une altération de la VFC et différentes pathologies organiques (telles que l’hypertension artérielle et l’infarctus du myocarde) mais aussi psychiatriques (telles que les troubles anxieux et thymiques) a été établi depuis plusieurs années. De même, l’administration de certaines molécules comme les bêta-bloquants et les antidépresseurs sont associés à l’augmentation de la VFC lors de l’amélioration des symptômes. Enfin, la cohérence cardiaque a déjà prouvé ses bénéfices dans le traitement de plusieurs troubles psychiatriques tels que les troubles anxieux et les troubles thymiques. Notre but est de réaliser une synthèse des connaissances actuelles sur la VFC et la cohérence cardiaque, de présenter cette thérapie, puis d’exposer ses bénéfices dans le traitement des pathologies psychiatriques allant des troubles anxieux jusqu’aux syndromes schizophréniques.

Décider, c’est sélectionner une alternative parmi l’ensemble des options possibles pour atteindre nos buts. Les décisions perceptuelles correspondent à la sélection d’action sur la base de perceptions. Elles résultent de l’accumulation d’information sensorielle en faveur de chaque alternative jusqu’à un seuil de décision [1]. Nous avons précédemment montré que le cortex cingulaire antérieur (ACC) joue un rôle clé dans l’ajustement du seuil de décision en fonction de la quantité d’information contextuelle, et qu’il est fonctionnement connecté aux ganglions de la base [2]. Il a été proposé que les ganglions de la base implémentent le seuil de décision, et que le noyau sous-thalamique (NST) pourrait plus particulièrement contribuer à son ajustement au niveau d’incertitude associé au choix [3]. Le rôle exact du NST dans la régulation contextuelle du seuil de décision reste cependant mal compris. Dans le but de caractériser les opérations algorithmiques implémentées par le NST permettant l’ajustement contextuel du seuil de décision, nous avons enregistré les champs de potentiel locaux dans les NST de deux patients souffrant de trouble obsessionel-compulsif, et ayant bénéficié d’une neuro-stimulation cérébrale profonde, durant une tâche de décision perceptuelle simple. La prédictibilité et l’incertitude contextuelle étaient systématiquement manipulées à l’insu des patients. Leur temps de réaction diminuaient avec la prédictibilité, et augmentaient avec le niveau d’incertitude. L’activité électrophysiologique enregistrée dans le NST était prédictive de l’effet comportemental de l’incertitude contextuelle et de la prédictibilité. De plus, celle-ci était corrélée à ces deux quantités dans la bande de fréquence gamma (100–200 Hz). Pris ensemble, ces résultats suggèrent un rôle exécutif du NST dans la régulation contextuelle du seuil de décision, via la voie hyper-directe cingulo-sous-thalamique. L’implication manifeste du NST dans la régulation de fonctions cognitives de haut niveau comme la prise de décision renforce l’intérêt de cette cible dans le traitement de certaines pathologies neuropsychiatriques.

Les transplantations d’organe peuvent, d’une part, contraindre les bénéficiaires de se représenter leur propre mort ou celles d’une de leurs fonctions vitales, et, d’autre part, à avoir le sentiment de revenir plus puissants. Transplanter un organe signifie symboliquement la transgression de l’intimité corporelle et celle du respect des formes du vivant. Penser la transplantation, relève de l’inquiétante étrangeté, du monstrueux dans le fonctionnement psychique. Ce travail essayera de revisiter la problématique de l’identité à partir de l’expérience que constituent les transplantations d’organe.

L’épigénétique concerne des variations d’accès au génome et de la régulation de son expression qui peuvent être induites par des facteurs environnementaux. Etant donnés que leur retentissement peut être comportementale, et que ce comportement chez le rongeur peut modifier les interactions inter-générationelles (condition d’élevage), des modifications épigénétiques peuvent être transmises d’une génération à l’autre, et donc mimer des effets plus directement génétiques (Meany et al., 2005). L’épigénétique fournit donc une hypothèse séduisante faisant le lien entre, d’une part, des facteurs de risque environnementaux (maltraitance infantile, qualité des interactions précoces…) et l’existence d’une héritabilité forte (entre 60 et 90 % pour schizophrénie, trouble bipolaire et autisme par exemple). Néanmoins, avant tout raccourci trop rapide et donc inapproprié, il est important pour tout psychiatre de comprendre ce dont il est question, au niveau technique comme au niveau théorique. Dans la lignée du symposium « le baclofène pour les nuls », nous proposons de faire un point compréhensible pour les non initiés, informatif pour les cliniciens, et utile pour tous ceux qui gèrent des patients ayant une maladie mentale (et leur entourage) qui peuvent interroger leur médecin sur les mécanismes de leur pathologie. Nicolas Ramoz, neurogénéticien travaillant dans un laboratoire Inserm dévolu aux troubles psychiatriques, fera un exposé didactique mais complet sur l’état des connaissances de l’approche épigénétique concernant la maladie mentale, afin que tout psychiatre puisse entendre (et répondre) à toute question concernant ce nouveau domaine de connaissance. Dans ce registre, un lexique sera donné, des exemples de travaux récents seront détaillés et l’importance de l’approche de l’épigénétique en psychiatrie sera critiquée.

Durant longtemps, la psychiatrie et la génétique n’ont eu que de rares points de rencontre, essentiellement autour de travaux de recherche fondamentale, dans le cadre des études visant à déterminer un gène de vulnérabilité aux troubles mentaux. Aujourd’hui, un grand pas a été franchi qui amène à penser que la génétique fera partie du quotidien de la psychiatrie dans les années à venir et sortira du strict champ de la recherche. En effet, le développement et la diffusion de l’hybridation génomique comparative sur des puces à ADN ou CGH array est en train de bouleverser la pratique hospitalière du diagnostic des anomalies chromosomiques. Dans l’autisme, le déficit intellectuel et dans les troubles mentaux atypiques, la CGH array permet d’augmenter les potentialités diagnostiques syndromiques de plus de 15 % en comparaison aux moyens moléculaires classiques. C’est toute la pratique clinique quotidienne du psychiatre et du pédopsychiatre qui pourrait en être bouleversée. Cette révolution va être poussée plus loin encore avec le développement à venir du Next Generation Sequencing ou séquençage de nouvelle génération qui va permettre de séquencer l’ensemble du génome d’un individu. Encore à ses débuts, cette technique pourrait un jour expliquer l’origine de troubles mentaux comme la schizophrénie, les troubles bipolaires ou la dépression. Si le NGS promet d’éclairer sous un jour nouveau l’étiologie des maladies mentales, l’application au quotidien ne sera pas sans poser un certain nombre de questions, en particulier éthiques. La psychiatrie de demain doit donc se préparer au diagnostic génétique : ce qu’il implique en termes de soins, d’appréhension de la maladie et de conseil génétique. Cette rencontre avec l’expert permettra la présentation des principes et des limites de ces techniques, leurs potentielles indications en psychiatrie et les bouleversements attendus par leur introduction future en pratique clinique.

Une des étiquettes diagnostiques qu’il ne faut souhaiter à personne est peut-être celle de « patient bien connu du service ». Car il est souvent question alors de répétitions, de chronicité et de fatigue, sinon d’épuisement de l’imagination thérapeutique. Confronté à ces expériences difficiles les équipes évoquent alors le caractère bienvenu d’un « séjour de rupture ». Mais si ce dernier apporte à chacun un repos bien mérité, il ne permet guère, en général, d’aller plus loin. La Maison Hospitalière, ouverte en juillet 2011, à Cergy-le-Haut, a pour vocation d’utiliser de manière active ces fameux séjours de rupture. Accueillant non le patient en tant que tel, mais la situation en question, la Maison Hospitalière propose de réunir sur un rythme mensuel : le patient qui y est hospitalisé, sa famille, l’équipe soignante qui a prescrit le séjour et l’équipe de la Maison Hospitalière. Ces échanges ont lieu au cours de la Réunion Partenaires conduite par un thérapeute systémicien externe (qui ne fait pas partie de l’équipe de la Maison Hospitalière). L’organisation générale, topographique (il s’agit d’une clinique psychiatrique insérée dans un hôtel-restaurant ouvert à la clientèle extérieure) et fonctionnelle (équipe soignante, hôtelière, éducative, administrative différenciées et non hiérarchisées) sera présentée. Une première évaluation des résultats de ce type de travail sera discutée, tant sous l’angle de la modification des parcours de ces patients multi-hospitalisés que sous l’angle de la surprise et de la créativité retrouvée par les protagonistes d’une situation…dont l’impasse et la répétition n’étaient, dans une importante proportion, qu’une figure possible « d’évolution ».

L’augmentation du risque de troubles neurodégénératifs et neuropsychiatriques associés à l’allongement de la durée de vie évoque depuis longtemps l’existence de liens mécanistiques entre l’âge chronologique et les troubles neuro-psychiatriques, dont la dépression. Des mises en évidence récentes de modifications d’expression des gènes en fonction de l’âge suggèrent maintenant que le vieillissement cérébral humain met en jeu un ensemble spécifique de voies biologiques sur une trajectoire continue tout au long de la vie. Or, les gènes associés au vieillissement normal du cerveau sont aussi impliqués de façon fréquente et identique dans la dépression ainsi que dans d’autres troubles neuro-psychiatriques. Ces observations suggèrent un modèle d’interaction moléculaire entre l’âge et la maladie, dans lequel le vieillissement cérébral favorise des modifications biologiques associées aux maladies et dans lequel des facteurs environnementaux supplémentaires et la variabilité génétique contribuent à définir le risque pathologique ou celui des trajectoires de résilience. Nous passerons en revue ici les traits caractéristiques du vieillissement cérébral en termes de modification de la fonction des gènes au cours du temps. Puis nous nous intéresserons aux arguments en faveur de l’accélération du vieillissement moléculaire dans la dépression. Cette proposition de modèle d’interaction biologique âge/maladie aborde le décalage actuel dans la recherche entre le vieillissement cérébral normal et ses connexions aux maladies de la vieillesse. Les implications de ce modèle sont importantes, en termes de cadre de recherche pour l’identification des facteurs de résilience, d’opportunités pour une prévention ou un traitement précoce et de création d’une définition dimensionnelle des maladies allant au-delà du système catégoriel actuel.

Des anomalies du fonctionnement des systèmes dopaminergiques ont depuis longtemps été incriminées dans des troubles aussi variés que la schizophrénie, les addictions ou la dépression. Les hypothèses concernant le rôle de la dopamine dans ces maladies ont cependant évolué avec le temps. Ainsi des auteurs ont récemment proposé qu’un dysfonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie aurait pour conséquence une attribution aberrante de saillance (propriété d’un élément lui permettant de se distinguer de son contexte) à des stimuli internes ou externes non pertinents. Les hallucinations reflèteraient ainsi l’expérience directe du sujet de cette saillance anormale alors que le délire serait le résultat de la tentative de ce sujet de donner un sens à ce phénomène [1]. Cette théorie permet ainsi pour la première fois de faire un lien entre la dopamine et certains symptômes de la maladie à travers la perturbation d’une fonction physiologique. Elle pourrait aussi participer à une clarification nosographique puisque il a été proposé que ce mécanisme de dysfonction de la saillance soit impliqué dans les symptômes psychotiques en général, quel que soit le cadre nosologique dans lequel ils s’inscrivent [2].

L’hypothèse dopaminergique reste l’hypothèse mécanistique dominante de la schizophrénie, plus de 50 ans après sa formulation. On ignore toujours les causes de la dysrégulation dopaminergique, et certains patients ne répondent pas complètement aux traitements actuels. Il est donc nécessaire de réinterroger nos paradigmes concernant la sémiologie schizophrénique, ses mécanismes physiopathologiques et de nouvelles approches thérapeutiques. Sur un plan sémiologique, Bleuler plaçait l’atteinte des affects au premier rang des symptômes fondamentaux de la schizophrénie. L’intérêt s’est ensuite plutôt tourné vers les symptômes positifs et les troubles cognitifs. Nous proposons de présenter les travaux récents – utilisant notamment les paradigmes d’imagerie fonctionnelle – portant spécifiquement sur l’étude des émotions dans la schizophrénie. Nous évoquerons et mettrons en perspective différentes stratégies : études des cognitions sociales (reconnaissance des émotions), induction d’états émotionnels, capacité d’expression des émotions. Sur un plan biologique, des travaux récents suggèrent l’implication de perturbations de la vitamine D dans un grand nombre de troubles psychiatriques majeurs. La vitamine D exerce un rôle fondamental dans le développement et le fonctionnement du système nerveux central. Les patients souffrant de schizophrénie présentent plusieurs facteurs de risque de carence potentiels. Après avoir décrit les aspects physiopathologiques, nous présenterons les données sur le statut vitaminique dans cette population et les conséquences cliniques potentielles qui en découlent. Enfin, sur un plan thérapeutique, nous synthétiserons les données en faveur de l’implication d’une inflammation chronique du système nerveux central dans le déclenchement et le maintien d’une sémiologie schizophrénique. Nous présenterons les possibilités thérapeutiques qui peuvent potentiellement être proposées en adjonction des traitements classiques. Au cours de ces trois présentations nous aurons réinterrogé l’approche sémiologique, nos connaissances biologiques et les thérapeutiques innovantes que nous pouvons proposer aux patients souffrant de schizophrénie.

One of the most promising research fields is the inflammatory component of major psychiatric diseases (depression, bipolar disorders and schizophrenia). Multiple recent reviews clearly demonstrate that depression, schizophrenia and bipolar disorder are associated with a dysregulation of immune responses as reflected by the observed abnormal profiles of circulating pro- and anti-inflammatory cytokines in affected patients. Considering the high rate of associated somatic comorbidity, major mental illnesses, especially bipolar disorders, have been proposed as multi-systemic inflammatory diseases affecting the brain as well as other organs. In parallel, chronic inflammatory diseases are known to have a high psychiatric comorbidity rate (especially with depression). The same overlap is also found in pharmacological drugs properties as several antidepressants (especially selective serotonin reuptake inhibitors), several antipsychotics and mood stabilizers have shown intrinsic anti-inflammatory properties [1,2]. We recently conducted a systematic review of the literature regarding the efficacy of anti-inflammatory drugs (classified according to their mechanisms of action) in MDD, schizophrenia and bipolar disorders) [3]. We found that polyunsaturated fatty acids (PUFAs) have anti-inflammatory properties and are effective in major depression with a good tolerance profile. One meta-analysis based on 5 trials indicated that COX-2 specific inhibitors showed effectiveness in schizophrenia. COX-1 inhibitors like low-dose aspirin may also have potential effectiveness in the three major disorders but further studies are warranted. Minocycline, an antibiotic that penetrates central nervous system, showed also effectiveness in schizophrenia. Anti-TNFalpha drugs showed important effectiveness in resistant depression with blood inflammatory abnormalities, but in only one randomized placebo-controlled trial [4]. However, in this trial, the anti-inflammatory drug was much more effective than classical antidepressants in patients with baseline elevated hs-CRP (a inflammatory marker).