Des données nombreuses mais contradictoires existent à l’heure actuelle sur l’implication du récepteur 2A à la sérotonine (5-HT2AR), codé par le gène HTR2A, dans le trouble dépressif majeur unipolaire [1,3]. Dans notre étude, nous combinons des données cliniques et précliniques pour déterminer l’impact d’une diminution de la transmission sérotoninergique dépendante du 5-HT2AR sur le développement et les caractéristiques des épisodes dépressifs caractérisés. Deux polymorphismes du gène HTR2A (His452Tyr et 102C/T), dont certains allèles entraîneraient une baisse de l’activité fonctionnelle du 5-HT2AR [3], ont été étudiés sur une population de 485 patients caucasiens présentant un épisode dépressif majeur (EDM) dans le cadre d’un trouble dépressif majeur unipolaire. D’autre part, une étude préclinique comparant l’effet d’une administration chronique de corticostérone sur l’apparition d’un phénotype de type dépressif [2] chez des souris mutées pour le Htr2a (Htr2a-/-) et des souris sauvages a été réalisée. Chez les patients, le variant TT du polymorphisme His452Tyr, particulièrement peu fréquent, a été détecté chez deux patients souffrant d’un EDM de type mélancolique. D’autre part, l’allèle C du polymorphisme 102C/T est plus fréquemment retrouvé chez les patients déprimés (p = 0,019) que dans la population générale et les génotypes CC et CT sont associés à des EDM plus sévères à l’HAMD-17 (p = 0,008). D’autre part, les tests comportementaux effectués chez les souris Htr2a-/- montrent que ces dernières développent un phénotype de type dépressif plus marqué par rapport aux souris sauvages (p < 0,01) en réponse à l’administration chronique de corticostérone. Cette étude translationnelle suggère qu’une diminution de la transmission sérotoninergique au niveau du 5-HT2AR pourrait favoriser le développement d’un trouble dépressif majeur unipolaire et entraîner une sévérité plus importante des épisodes dépressifs caractérisés.